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PESQUISAS A SEREM DESENVOLVIDAS

Ao longo das atividades de pesquisa, serão percorridas as seguintes linhas de investigação científica:

a) verificação da possível ação oxidante dos RLs-ERTO sobre os parasitas da malária, causando a morte dos mesmos, e portanto influenciando diretamente na parasitemia;
b)
avaliação da necessidade do uso de antioxidantes na intoxicação pelo mercúrio inorgânico (e mais tarde pelo monometilmercúrio) na ocorrência isolada e concomitante, e na malária com terapêutica constituída de drogas geradoras de RLs como a artemisinina;
c)
estudo e seleção de métodos analíticos do Stress Oxidativo, nas duas situções de ocorrência das patologias citadas;
d) como evolução natural da pesquisa, a investigação da hipótese, da abrangência mais ampla do trabalho relativa à participação das reações RLs-mediadas, na concomitância: Doenças Infecciosas x Metais pesados, tendo em vista a vocação de exploração mineral da Amazônia quanto a estes metais pesados, geradores potenciais de Radicais Livres.

É importante destacar que esta simultaneidade das patologias, poderá também estar ocorrendo nas grandes cidades, em função da poluição ambiental por metais pesados presente e disseminada.
Selênio e Monometilmercúrio.

Não existem dúvidas de que o MeHg pode interagir com o Se. As incertezas somem no mecanismo desta interação e sua significância em saúde pública. O peixe é a maior fonte de exposição humana ao MeHg, e, também uma fonte de Se dietário. É uma idéia atrativa, claramente, a possibilidade de que o Se possa alterar a toxicidade do MeHg. Experimentos recentes revelaram-se encorajadores. O NaSe02 retardou os efeitos tóxicos do MeHg. O tempo de administração do Se, relativamente ao do mercúrio, não foi tão crítico como no caso do mercúrio inorgânico. Destaque-se, porém, que do selênio somente retardou, e, não preveniu a toxicidade do MeHg. Por isso não é claro o papel que ele possa desempenhar, em exposições crônicas, durante períodos longos.

O efeito protetor do Se, como no caso do mercúrio inorgânico, parece ser maior com os compostos de selenito, e, menor com o Se presente naturalmente na dieta. Porisso o Se no peixe tuna, pode ser >50%,ou mais, da eficácia de proteção do selenito.

O Se não produz agentes protetores consistentes, no espectro inteiro da toxicidade pré-natal do MeHg, pelo menos, em animais experimentais. A deficiência do Se não tem efeito na teratogenicidade do MeHg. Doses elevadas de Se protegem contra alguns efeitos pré-natais, porém a outros exacerba. Se o Se pode ou não proteger contra efeitos pré-natais, é uma questão crítica de saúde pública, bem como o período pré-natal é o estágio mais vulnerável do ciclo de vida.

A base bioquímica para a interação do MeHg com o Se, possui no mínimo, uma etapa em comum, com interação envolvendo o mercúrio inorgânico. Porisso a 1ª Etapa envolve a redução do selenito a seleneto. Este reage com o cation MeHg, formando seleneto bis (metilmercúrico). Este composto é muito solúvel em lipídeos, e pode ser considerado, no fato de que a administração do Se aumenta os níveis de MeHg no cérebro. Ainda não se sabe se o selenito bis metilmercúrico, desempenha algum efeito protetor do Se, embora tenha demonstrado ser instável.
Outros caminhos de interação do MeHg com o anion seleneto podem ocorrer. Porisso a metilação do Se, transformando-se em seleneto de dimetila volátil, é aumentada, se dosando-se os animais com MeHg. A taxa de produção do seleneto de dimetila aumenta com o aumento da dose de MeHg. Por isso, o efeito protetor do Se é perdido,e mais e mais Se é perdido por volatilização como MeHg, a medida que o MeHg aproxima-se de niveis tóxicos teciduais.

A interação do MeHg com o Se é um fenômeno com dois caminhos. Por isso o MeHg pode aumentar a toxicidade do selenito, em animais experimentais. Este mecanismo ainda não é conhecido. A produção aumentada de seleneto de dimetila pode ser um fator. Outro fator pode ser a produção do seleneto bis metilmercúrico, o qual pode levar a uma grande deposição de Se nos tecidos.

A aplicação terapêutica do Se para o MeHg não é tão improvável, como é para o mercúrio inorgânico. O efeito protetor não acha-se bem quantificado. O Se somente retarda o aparecimento dos sintomas em adultos, e, parece ser inefetivo para a vida pré-natal.

Ainda permanece como hipótese intrigante, porém não demonstrada, o fato de que o Se naturalmente presente em tecidos humanos, pode exercer proteção contra o MeHg. O Se naturalmente presente em alimentos parece ser menos efetivo que compostos de Se inorgânico adicionados artificialmente à dieta. Todavia, este dado não exclui o papel protetor do se no meio ambiente.

Também já foi detectado que mamíferos marinhos expostos ao MeHg em sua dieta, possuem altos níveis de um complexo Hg-Se de natureza inorgânica, localizados no fígado; pode ser que o Se neutralize o mercúrio inorgânico, separado do MeHg nos tecidos desses animais.

Efeitos Tóxicos do Mercúrio
São expressos de modos diferentes,de acordo com:
-a forma química do Hg
-a dose
-a rota de exposição
em várias espécies de animais. No entanto, existem duas formas principais de efeitos tóxicos do Hg, a saber:
-efeitos nefrotóxicos
-efeitos neurotóxicos
Em ambas, foi demonstrado, que, um modelo experimental apropriado, torna-se muito útil no estudo dos mecanismos da toxicidade.
Exposição Humana e Monitoração Biológica
A avaliação da exposição humana ao Hg e seus compostos é feita usualmente por monitoração biológica. A medida da concentração do vapor de Hg no ar, tem sido usada para acessar a exposição humana ocupacional.
Vapor de Mercúrio.

A exposição humana ao vapor de Hg, em atmosfera não contaminada, é negligível, comparada a outras fontes. A exposição ocupacional em certas indústrias como a manufatura álcali-cloro e a de fusão do Hg, contém materiais que podem levar ainda a níveis de alto risco,a par das medidas de segurança ocupacional adotadas em vários países. Os assistentes odontólogos, são, provavelmente, o maior grupo de pessoas expostas ocupacionalmente, ao vapor de Hg. Um tópico corrente, de interesse considerável é o papel desempenhado pelas restaurações de amálgama, que liberam Hg (vapor) no ar e na cavidade oral. A taxa de liberação é profundamente incrementada pelo ato de masca. A natureza do alimento também afeta a taxa de liberação. Os amálgamas dentários tem sido considerados, como a fonte principal de exposição ocupacional ao vapor de Hg.

As cinéticas da disposição do vapor de Hg inalado, são muito complexas. O vapor inalado se dissolve no plasma, do qual rapidamente se distribui em todos os tecidos do corpo. Assim que dentro das células, ele é oxidado a Hg+2. Sua disposição nos tecidos é muito desuniforme. Por isso, não é surpresa que as cinéticas da disposição envolvam vários compartimentos e meias vidas. Yamamura e Yoshida encontraram três meias vidas para o desaparecimento do plasma e eritrócitos ,após exposição ocupacionais ao vapor de Hg. Por outro lado, a excreção urinária também exibiu padrão trifásico, similar ao detectado no sangue. A meia vida mais longa foi da ordem de 100 dias, indicando que o estado estacionário não será atingido, antes de decorrido um ano ou mais da exposição.
Então, alguém poderia esperar para ver uma correlação entre as concentrações no ar e os teores no sangue e na urina. Na verdade, referida correlação foi encontrada entre as concentrações de mercúrio no ar e os níveis de Hg inorgânico, em trabalhadores com tempo de emprego > a 2 anos.

A correlação com a urina não foi boa. Mais estudos devem ser executados, para encontrar níveis na urina, após exposição, para poder correlacionar com níveis no ar.

A situação durante uma exposição mudando rapidamente, reflete a cinética complexa da disposição, e, acha-se melhor ilustrada em dados de Skerfvings em indivíduos que tiveram removidos seus enchimentos de amálgama de Hg. A remoção dos enchimentos causa uma elevação, nos níveis de vapor de Hg na cavidade oral. Dentro de um dia, por sua vez, o plasma atinge um pico de concentração e declina. O aumento nos níveis da urina é retardado por alguns dias, provavelmente,porque o Hg precisa ser primeiro acumulado pelos rins antes da excreção pela urina. Então, o nível na urina também diminui. Após seis meses, aproximadamente, decorrida da data da remoção do enchimento, a urina e o plasma, atingem um estado estacionário com níveis, cerca de um quarto dos valores originais.

Já no caso de pessoas com obturações de amálgama, durante longo tempo, foi encontrado que os níveis na urina e no plasma, aumentavam com o número dos enchimentos. A quantidade pela qual a concentração urinária aumentava foi consistente com aquela quantidade estimada de vapor de Hg, baseada na conhecida cinética do vapor inalado.

Um dado interessante, com relação ao uso da urina, como uma média indicadora, é uma medida específica do vapor dissolvido, caracterizada em trabalhos pioneiros de Henderson. Já Yamamura e Yoshida mostraram que o vapor dissolvido na urina, coletado ao fim da jornada, correlacionava-se com a concentração média medida no ar em trabalhadores expostos.

O trabalho de pesquisa feito por Skerfving descreve a aplicação de um agente complexante o sulfonato de dimercaptopropano (DMPS) em monitoração biológica. Ressalte-se que, amostras de urina foram coletadas 24 horas antes de ser administrada uma dose de DMPS em assistentes de dentistas, e, em pessoas com e sem obturações com amálgama.O DMPS produziu um aumento na excreção urinária, o qual foi proporcional,aproximadamente, ao nível urinário original. Observou-se também, que, aumentando as concentrações de Hg na urina, os trabalhos analíticos foram mais fáceis, e, menos influenciados por erros devidos à contaminação.

Monometilmercúrio(MeHg)
Já foi interrompida a fabricação de compostos de Hg, para uso como fungicidas, em trabalhos agrícolas. Por outro lado, a exposição humana a esta espécie do Hg, é considerada agora como exclusivamente, a devida ao consumo de peixes e mamíferos marinhos. Como descrito anteriormente, o MeHg origina-se da metilação do Hg inorgânico, no meio ambiente, e de sua bioacumulação em cadeias alimentares aquáticas, sendo que as mais altas concentrações,sendo encontradas em grandes peixes predadores e mamíferos do mar. Já Skerfving acentua que, a acidificação de corpos de água doce, como a causada por “chuva ácida”, provoca níveis mais altos de Hg nos tecidos dos peixes.

Procedimentos de monitoração biológica para o MeHg,atualmente acham-se bem estabelecidos, e, firmemente baseados,nas cinéticas de disposição. Sua alta mobilidade no corpo, e excreção relativamente lenta, asseguram que as razões de concentração entre fluidos biológicos e tecidos, são constantes, para cada espécie de animal,inclusive humanos. Por isso os níveis de Hg sanguíneos refletem os níveis no tecido alvo, o cérebro. Os níveis na mãe e no cordão umbilical, pararelizam-se, um com o outro. Como observado por Skerfving, a maior parte do MeHg no sangue,acha-se nos glóbulos vermelhos, tornando-os um meio indicador desejável. Já o plasma é mais apropriado para monitorar o Hg inorgânico, pois este se distribui sempre entre o plasma e os eritrócitos. Também Skerfving observou, utilidade dos glóbulos vermelhos, de vez que, existe uma relação linear entre os níveis de MeHg nos eritrócitos e a entrada-estimada-vinda do peixe.

O MeHg é acumulado avidamente no cabelo. A concentração no escalpo humano formado, e recente, é diretamente proporcional à concentração, simultânea, no sangue. Assim que incorporado dentro da fibra do cabelo, sua concentração permanece estável,de modo que o cabelo serve como registro histórico de níveis sanguíneos passados.

Mercúrio na Ecologia Humana
O principal objetivo da Ecologia Humana é o de entender os mecanismos de adaptação humana, as mudanças ocorridas no meio ambiente. O trabalho de Suzuki discute a adaptação humana ao mercúrio. O Hg acha-se presente no meio ambiente, não somente como elemento de ocorrência natural, na croata terrestre, mas, também,como produto de atividades antropogênicas. Duas séries de estudos serão discutidas, um na população de Papua, Nova Guiné, seguindo um modo de vida tradicional, e, outra uma sociedade industrializada, no Japão.
Estudos Numa População Tradicional.

Quatro vilas de Papua foram selecionadas, para estudo,baseado em diferentes padrões dietários. A tomada dietária média, foi calculada para cada vila, baseada em levantamento exaustivo do Hg total e orgânico (metil) em itens alimentares. Tanto o Hg total como o orgânico, situaram-se, em ordem de grandeza decrescente, como:
-Tecido de peixes
-Répteis
-Plantas

Um dado consistente encontrado em todos os produtos alimentares, foi o de que, quanto mais alto foi o Hg total,mais alta a porcentagem de Hg orgânico. Revelou-se como de especial interesse, o fato de que numa vila,a mais alta entrada média diária, sempre reportada como população “não contaminada”. Observe-se que,esta entrada, de aproximadamente, 80ug/dia do total e 70ug/dia do MeHg, excedeu, de modo claro, o Limite Tolerável da OMS, que é de 30ug/dia.

A importância do consumo de peixe,na determinação da entrada humana de mercúrio,foi posteriormente enfatizada,pela medida da razão dos isótopos estáveis de nitrogênio. A razão entre N15 para N14, difere de acordo com a espécie do peixe, e, com o animal. Por isso, a razão é maior em peixes matinhos, intermediária para peixes de água doce,e , mais baixa em animais terrestres e passarinhos. Torna-se importante destacar, que o teor de mercúrio nos alimentos, foi correlacionado significativamente, com a razão do N isotópico.

A média dos níveis de mercúrio, em cabelos humanos, m quatro vilas, não foi correlacionada, de modo preciso, com a média calculada, de entrada dietária do mercúrio. A razão acredita-se ser o fato de que,na entrada média diária,as variações sazonais não foram registradas,no tempo,com os níveis correspondentes,em cabelos, de acordo com o tempo em que foram amostrados,e,com a taxa de crescimento do cabelo. A razão do N isotópico,em geral,aumenta com a elevação do nível trófico,tanto em peixes marinhos,como de água doce. Por isso, foi possível confirmar, que, os níveis de mercúrio aumentam,com a elevação do nível trófico,também,e tanto em peixes marinhos,como de água doce. Por outro lado,f oi registrado, que, de acordo com a razão do N isotópico, os níveis de mercúrio em tecidos de animais terrestres também crescem, de acordo com o nível trófico.

Outros elementos foram medidos, nos alimentos consumidos na vila de Cidra. Assim, a comparação mais importante, foi com o Se, de vez que, este elemento químico,protege contra a toxicidade, de certas espécies do mercúrio.A razão Se/Hg em produtos alimentares, foi sempre > 1 ,porém tendendo à unidade,quando os níveis de mercúrio eram maiores. Ainda observou-se, que, a razão Se/Hg, varia muito,entre populações diferentes.

Estudos numa População Industrializada
Este estudo focaliza-se em autopsias coletadas, na metrópole Tóquio, consistindo de tópicos,com exposição desconhecida ao mercúrio.

As concentrações de MeHg situara-se dentro de uma faixa estreita (para 50ng/g de pêso úmido) na maioria dos tecidos. O fígado apresentou o valor de 113 ng/g, excepcionalmente alto. Já a distribuição do Hg inorgânico foi intensamente não uniforme. Os seus níveis no fígado e rins,foram muito maiores que os observados no cérebro, cerebelo e baço. Os níveis no cabelo -em autópsias- foram típicos de população japonesa. A média de mercúrio total foi de 4,7ug/g, e de 87% a 99% na forma orgânica.

As relações Se/Hg também foram estudadas. Correlações com significância estatística, foram registradas -em tecidos- entre Hg total, MeHg e Hg inorgânico, e, também com o Se. A razão atômica Se/Hg inorgânico foi > 1, em concentrações baixas de mercúrio, porém aproximando-se da unidade em níveis mais altos do xenobiótico. Outros pesquisadores também acharam razão atômica Se/Hg = 1,em fígados de mamíferos marinhos com alta entrada dietária de MeHg, e, em humanos expostos -cronicamente- a elevados níveis de vapor de Hg.
(Texto extraido do livro: Advances in Mercury Toxicology, Tsugyioshi Suzuki e colaboradores, Plenum Press 1991)